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转录途径潜力之星：CDK9抑制剂最高阶段已进入光临床II期 l 新浪医药

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2021-11-01

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自2015年，，，，，，，，首个CDK抑制剂获批上市后，，，，，，，，CDK家族抑制剂俘获了大宗研究者的研究热情，，，，，，，，尤其是在2020年突破50亿美元大关后，，，，，，，，更是让研究者看到了其重大的市场潜力，，，，，，，，研究规模已不再局限于细胞周期历程，，，，，，，，进一步扩展到其下游相关的转录环节，，，，，，，，CDK9抑制剂便获得了深入的开发，，，，，，，，且最高阶段已进入光临床II期。。。。。

1. CDK9加入的主要信号通路

细胞周期卵白依赖性激酶（CDK），，，，，，，，是一类丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，，，，，，，，认真调控细胞的增殖、分解、DNA修复和凋亡。。。。。

人类基因组编码20种差别的CDKs和15种细胞周期卵白cyclin，，，，，，，，其中CDK7/cyclinH，，，，，，，，CDK8/cyclinC，，，，，，，，CDK9/cyclinT和CDK11/cyclinL在mRNA转录调控中起要害作用。。。。。

CDK9是正性转录延伸因子P-TEFb中的催化亚甲基，，，，，，，，当负性转录延伸因子（NELF、N-TEFs）加入细胞转录的负性调理，，，，，，，，正性P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制转录延伸的系统中，，，，，，，，使负性转录延伸因子脱离，，，，，，，，从而使转录得以继续。。。。。

故，，，，，，，，通过抑制CDK9，，，，，，，，继而阻断P-TEFb对RNAPoly-IIC最后区域的磷酸化，，，，，，，，使得转录被抑制，，，，，，，，从而可以导致肿瘤细胞凋亡。。。。。

2. CDK9的靶点结构特点

最初发明的CDK9，，，，，，，，分子量约为42kDa，，，，，，，，因此命名为CDK942；；；；；；；；2003年又判断出CDK9的另一亚型，，，，，，，，是从统一基因的另一种启动子转录而来，，，，，，，，在氨基最后有特另外117个氨基酸残基，，，，，，，，分子量较CDK942重13kDa，，，，，，，，故命名为CDK955；；；；；；；；两者均可与任何T1，，，，，，，，T2a，，，，，，，，T2b和K细胞周期卵白形成复合物，，，，，，，，从而爆发8种差别的异二聚体。。。。。

CDK9三级结构显示出典范的卵白激酶折叠，，，，，，，，与CDK2的三级结构很是类似，，，，，，，，CDK9的酶活性依赖于位于活化区域中的苏氨酸残基（Thr186）的磷酸化。。。。。

进一步研究发明，，，，，，，，相比细胞周期性CDKs（尤其是CDK2），，，，，，，，CDK9卵白结构中与选择性抑制有关的残基均相对较�。。。。�；；；；；；；；将CDK9与CDK2的ATP团结区域的空腔结构举行较量发明，，，，，，，，在配体进入空腔的“入口”处，，，，，，，，CDK2的相关残基Lys89形成了比CDK9的相关残基Gly112更大的空间阻碍，，，，，，，，并且形成静电阻碍，，，，，，，，这位药物的发明提供了却构基础。。。。。

3. CDK9抑制剂的开发

CDK9抑制剂的开发，，，，，，，，大大都候选抑制剂都是非选择性的，，，，，，，，代表性的化合物主要有：Palbociclib、Flavopiridol、Roscovitine、Roniciclib、Ribociclib等；；；；；；；；而科研使用频率最高的为Flavopiridol，，，，，，，，但选择性差，，，，，，，，副作用大，，，，，，，，机理未知等因素限制了其进一步的开发。。。。。

目今，，，，，，，，已进入光临床阶段的选择性CDK9抑制剂主要有AZD-4573、KB-130742、GFH-009、VIP-152等；；；；；；；；其他在研选择性抑制剂尚有DRB、CAN508、FIT-039、LDC000067、sns-032、ly2857785等。。。。。

? AZD-4573

开发公司为阿斯利康（获Probiodrug允许），，，，，，，，静脉注射使用，，，，，，，，临床用于治疗癌症，，，，，，，，顺应症主要包括血液系统恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等，，，，，，，，同时还在开展炎症方面的临床试验。。。。。

2017年10月，，，，，，，，开展一项针对血液系统恶性肿瘤患者的I期试验，，，，，，，，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。。。。。

2020年11月，，，，，，，，启动了一项针对晚期血液系统恶性肿瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的I/II期试验；；；；；；；；2021年6月，，，，，，，，该药物被列为阿斯利康的弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的II期开发。。。。。

? KB-130742

开发公司为Kronos Bio，，，，，，，，一种口服生物使用度较好的CDK9抑制剂，，，，，，，，用于复发或难治性实体瘤、MYC扩增/过表达软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的治疗。。。。。

2020年12月，，，，，，，，美国FDA批准了该品种的IND申请；；；；；；；；一项开放标签研究分两个阶段举行：剂量递增和扩大。。。。。剂量递增阶段是评估KB-0742的清静性、药代动力学(PK)和药效学(PD)特征，，，，，，，，并建设具有可接受清静性特征的药理活性剂量实时间表；；；；；；；；2021年2月，，，，，，，，在实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤患者中启动了I期试验。。。。。

? GFH-009

开发公司为GenFleet Therapeutics，，，，，，，，一种选择性CDK9抑制剂，，，，，，，，静脉注射，，，，，，，，用于实体瘤和血液癌症的潜在静脉治疗，，，，，，，，包括急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和淋巴瘤。。。。。

2020年10月，，，，，，，，在中国申请了IND；；；；；；；；2020年12月，，，，，，，，获得了复发性/难治性血液系统恶性肿瘤的默示试验批准；；；；；；；；2021年4月，，，，，，，，在中国启动I期试验；；；；；；；；2021年5月，，，，，，，，美国启动血液系统恶性肿瘤I期试验

? VIP-152

开发公司为Vincerx Pharma，，，，，，，，一种PTEFb1和CDK9抑制剂，，，，，，，，用于治疗癌症，，，，，，，，包括实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血�。。。。。�，，，，，，，同时还在研究该药物用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、Richter综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、母细胞套细胞淋巴瘤、卵巢癌、三阴性乳腺癌、去势对抗性神经内渗透前线腺癌。。。。。

2016年2月，，，，，，，，在实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中启动了I期试验；；；；；；；；2016年6月，，，，，，，，在晚期血液系统恶性肿瘤患者中启动了I期试验；；；；；；；；2020年3月，，，，，，，，实体瘤和侵袭性非霍奇金淋巴瘤的I期试验正在举行；；；；；；；；2021年4月，，，，，，，，举行AML的I期试验。。。。。2021年6月，，，，，，，，在第57届ASCO虚拟年会上宣布了部分数据，，，，，，，，凭证药效生物标记物剖析，，，，，，，，所有患者的MYC、PCNA和MCL-1 mRNA在多个时间点均显着降低。。。。。

4. 小结

CDK9抑制剂的开发，，，，，，，，已成为业界关于CDK家族抑制剂扩展外延最主要的靶点之一。。。。。药物分子方面，，，，，，，，现在是以小分子化学药物为主；；；；；；；；顺应症方面，，，，，，，，现在关于实体瘤和血液癌症整体还处于探索阶段，，，，，，，，并未形成极具针对性的瘤种偏向；；；；；；；；除上述进入光临床阶段的品种外，，，，，，，，海内已有部分公司在研且部分品种拿到了临床批件，，，，，，，，但尚未形成拥堵的研究赛道。。。。。总体而言，，，，，，，，关于该靶点的开发状态，，，，，，，，并团结海内关于立异药的临床要求，，，，，，，，值得探索跟进！

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